公元前246年，嬴政登基，当时他只有十三岁。由于年龄太小，国政都由吕不韦把持。吕不韦既把持朝政，又与赵太后淫乱。赵太后相当豪放，他利用一切可以利用的机会跟吕不韦见面，吕不韦深知这种关系对自己有百害而无一利。吕不韦见嬴政年龄越来越大，他与太后的丑事迟早会暴露，难免惹祸上身，搞不好就会被灭族。想要明哲保身，从暧昧不清的关系中抽身，最好的办法就是给太后再找一个男伴，于是嫪毐出场了。

一次巧合，吕不韦认识了嫪毐，（也有史料说嫪毐是吕不韦的跟班）。嫪毐长的相当帅气，而且口才很好，智商情商都很高，而且还有特别之处，便收入府中做了门客。（嫪毐并不是他的本名，毐的意思是指品行不端的人，后来的事也证明他的确道德败坏，他的真实姓名已经无从考证），嫪毐时常被吕不韦要求表演纵乐节目，嫪毐为了展示自己器大活好，用自己的阳具挂住桐木车轮行走（阴关桐轮而行）。吕不韦故意把这嫪毐的特别能力传播给赵太后。赵太后得知后大喜，便想一睹为快，但是嫪毐当时没有合适的身份进宫。

在吕不韦的安排下，嫪毐受到了宫刑的处罚。吕不韦暗中告诉太后：可以贿赂一下主持宫刑的人，让嫪毐假装受到宫刑，你就可以得到他。于是嫪毐仅仅拔掉胡须就做了宦官，得以私下服侍太后。嫪毐能力非凡，让赵太后享受到了前所未有的快乐，太后很快就成了嫪毐的小迷妹。于是嫪毐同太后日日淫乱，两人还有五天五夜不下床的好战绩，不久太后怀孕。都说好事不出门，坏事传千里，赵太后也怕丑事传出去，假称居住的宫殿不吉利，需要换个新的环境躲避。就迁移到雍地居住，把嫪毐也带去了。二人过上了逍遥自在的生活。

不久后韩国势力起兵反秦，嫪毐带兵平乱立功，被封为长信侯，他还得到了丰厚的赏赐。连朝中大事都让他做决定，他还把河西太原郡更名为嫪毐国。随着嫪毐权利越来越大，巴结奉承他的人也越来越多。嫪毐家中的童仆宾客也增加到几千人，投奔嫪毐求官求仕的人也有几千人。

嫪毐专权国事，整个人也飘起来了，更加目中无人。他几乎能跟曾经的老大吕不韦平起平坐，甚至有取代吕不韦的势头。有一次酒后跟侍中贵族大臣发生争执，嫪毐怒斥：我是秦王的假父，你算什么东西！这位大臣把此事告诉了嬴政。嫪毐意识到问题的严重性，他害怕秦王会杀了自己。公元前238年，有人向嬴政告发嫪毐并不是宦官，而是正常人，他假扮宦官是为了跟太后淫乱，而且他们已经有了两个儿子。嬴政听后大怒，派人彻查此事。调查此事的人惧怕嫪毐势大，也不敢揭发他。于是嬴政亲自到雍郊行君王礼。嫪毐担心罪行败露，于是起兵谋反，想取而代之。但嬴政何其聪明，他早有准备，派吕不韦前去平叛，曾经的兄弟变成了死对头。不久后嫪毐兵败，仓皇出逃。嬴政下令杀死嫪毐者拿五十万赏钱，活捉嫪毐的得一百万赏钱。很快，嫪毐便被活捉了，嫪毐本人被处以车裂之刑，其党羽都被枭首，嫪毐的族人也都被诛杀，他与赵太后生的两个儿子则被装在麻袋里活活摔死。

对于嫪毐的反叛，嬴政是非常愤怒的，他甚至与赵姬断绝母子关系，将她囚禁于雍城。先后有27位臣子为太后求情，最终都被赐死。

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